O que os estudos mais recentes mostram – e o que não mostram – sobre a eficácia dos reforços bivalentes

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No início de setembro, os Centros de Controle e Prevenção de Doenças (CDC) recomendaram reforços atualizados do Covid-19 para todos os americanos com 12 anos ou mais.

A “atualização” foi uma ampliação do alvo das vacinas: além de visar a cepa inicial do vírus, os novos reforços também visariam a proteína spike presente nas variantes ômicron mais recentes do SARS-CoV-2, BA. 4 e BA.5.

A esperança period que os novos reforços (chamados de “bivalentes” para as duas cepas) fornecessem proteção adicional, preparando o sistema imunológico para reconhecer um vírus com muitas mutações que havia se desenvolvido melhor para escapar do sistema imunológico e reinfectar as pessoas.

No outono, essa esperança baseava-se principalmente em dados modestos mostrando que os reforços atualizados aumentavam os níveis de anticorpos nas pessoas que os recebiam. Mas uma grande questão permaneceu sem resposta: no mundo actual, os reforços atualizados realmente impediriam que mais casos evoluíssem para doenças graves do que os reforços monovalentes originais?

Os pesquisadores não tinham certeza e estavam divididos sobre se valia a pena o preço de US$ 5 bilhões para atualizar os boosters sem dados melhores.

Agora temos dados humanos do mundo actual sobre os reforços bivalentes, juntamente com estudos de laboratório controlados com mais cuidado. Eles mostram que, nos últimos meses, os idosos que receberam o reforço bivalente no outono passado tiveram menos probabilidade de ter uma hospitalização ou morte relacionada à Covid nos meses seguintes do que aqueles que não o fizeram.

Mas os estudos ainda contam uma história incompleta por causa de como seus dados foram coletados. Os cientistas ainda não têm respostas totalmente claras para todas as perguntas sobre o reforço.

Aqui está o que os dados disponíveis mais recentes sobre o reforço da vacina mostram e o que não mostra – e como estudos futuros devem mudar para traçar com mais precisão um caminho a seguir.

A boa notícia: os reforços bivalentes ajudaram a manter algumas pessoas com mais de 65 anos vivas e fora do hospital

Os dados que estão surgindo agora são promissores, mas vêm com grandes ressalvas.

Vamos começar com os resultados desses novos estudos:

Um estudo do CDC publicado no last de dezembro mostrou que, entre 13 de setembro e 18 de novembro, houve 31 por cento menos salas de emergência ou atendimentos de urgência para Covid-19 entre adultos de 18 anos ou mais que receberam uma injeção de reforço do que aqueles que receberam uma série de vacinas monovalentes (com ou sem uma a duas doses adicionais de reforço monovalente) dois a quatro meses antes do mesmo ponto de tempo.

(Observação: aqueles que não receberam um reforço bivalente não ficaram totalmente desprotegidos. Mas quanto mais tempo passaram desde a última dose da vacina unique, mais sua proteção diminuiu – e mais seu risco aumentou, especialmente se eles tinham mais de 65 anos.)

Um CDC recente diferente publicação também mostraram que o efeito protetor do reforço foi especialmente forte em adultos mais velhos. Americanos com 65 anos ou mais que receberam uma dose de reforço tiveram 73% menos hospitalizações por Covid-19 no outono do que aqueles que receberam pelo menos duas doses da vacina monovalente.

Outro estudo de pré-impressão publicado recentemente com quase 700.000 adultos israelenses com 65 anos ou mais mostrou evidências ainda mais fortes de proteção para adultos mais velhos. Nesse estudo, entre 24 de setembro e 12 de dezembro, o reforço bivalente reduziu as hospitalizações em 81 por cento e as mortes em 86 por cento em pessoas que receberam em comparação com aqueles que receberam pelo menos duas doses de vacina monovalente.

Tudo isso sugere que as pessoas que receberam a vacina bivalente no outono passado se saíram melhor do que aquelas que não receberam – especialmente se tivessem 65 anos ou mais.

Agora, a grande ressalva que torna esses estudos difíceis de interpretar:

Todos esses dados vêm de estudos observacionais retrospectivos – ou seja, estudos que observam pessoas fora de um ambiente de laboratório controlado bem após a ocorrência da intervenção (neste caso, a vacina bivalente). As pessoas que receberam ou não a vacina bivalente não o fizeram aleatoriamente – elas se auto-selecionaram para estar em qualquer um dos grupos.

“As pessoas que optam por tomá-la são muito diferentes das pessoas que optam por não tomá-la”, disse Shira Doron, médica de doenças infecciosas da Tufts, sobre a vacina: É mais provável que também façam outras coisas protetoras, como usar máscaras em lugares lotados e restringem viagens ou socialização quando a transmissão é alta.

Em contraste, um ensaio clínico randomizado teria atribuído arbitrariamente pessoas para receber a vacina bivalente ou não, independentemente de sua preferência. Por controlar mais fortemente as escolhas de estilo de vida que os participantes fazem, é assim que as vacinas contra a Covid-19 nós estamos estudou antes de seu lançamento unique. É também o método que os cientistas usam para avaliar a maioria das intervenções médicas.

A falta de randomização é a primeira coisa que torna esses dados confusos. Isso significa que pelo menos parte da diferença nos resultados encontrados nesses estudos entre receptores bivalentes e não receptores pode ser devido a muitos fatores além da própria vacina.

Uma segunda coisa que torna os dados confusos: as pessoas que receberam a vacina bivalente não estão sendo comparadas com as pessoas que receberam a vacina unique ao mesmo tempo.

Quando o reforço bivalente foi disponibilizado, a versão mais antiga da vacina ficou indisponível. Isso significa que, em todos esses estudos, as pessoas que receberam o bivalente só puderam ser comparadas a pessoas que receberam o monovalente meses antes..

Não são exatamente maçãs com maçãs – as pessoas que receberam a vacina mais antiga já tinham menos proteção do que aquelas que receberam a mais nova porque mais tempo se passou desde a última dose. Enquanto isso, o vírus SARS-CoV-2 evoluiu. Portanto, os estudos nem estão necessariamente comparando pessoas que foram expostas à mesma subvariante.

O splendid seria uma avaliação comparando as pessoas que receberam a vacina bivalente com as pessoas que receberam a vacina monovalente ao mesmo tempo, disse Walter Orenstein, um médico de doenças infecciosas que atua como diretor associado do Emory Vaccine Heart.

Todas essas ressalvas significam que há questões importantes que os dados não podem responder. Perguntas como:

  • A vacina bivalente é realmente melhor do que a formulação unique na prevenção de doenças graves em qualquer grupo de pessoas?
  • Quanto da proteção das vacinas bivalentes se deve à própria vacina e quanto se deve às escolhas de estilo de vida?
  • As pessoas com menos de 65 anos se beneficiam de receber doses de reforço regulares (bivalentes ou não)? Ou com que frequência os reforços devem ser administrados agora e para quem?
  • Os reforços repetidos são uma boa ideia em meninos adolescentes nos quais as vacinas de mRNA estão associadas a taxas mais altas de miocardite?

A ambigüidade dessas questões levou a alguns grandes debates sobre qual estratégia de reforço deveria seguir – e qual deveria ser a estratégia para avaliar a eficácia desses reforços, antes e depois de serem lançados.

Estudos de laboratório mais cuidadosamente controlados também não mostram um caminho claro a seguir

Há algum laboratório dados para sugerir que os boosters atualizados valeram a pena. Mas também é difícil de interpretar.

Pelo menos oito estudos de laboratório tentaram responder à questão de saber se esses novos reforços levam a níveis mais altos de anticorpos contra cepas mais recentes do Covid-19 – incluindo a variante XBB.1.5 mais recente, que é uma subvariante de ômicron. Em um edição recente de seu boletim informativoEric Topol, cardiologista e diretor do Scripps Analysis Translational Institute, escreveu que esses estudos “convergiram para a resposta do anticorpo neutralizante superior do bivalente ao BA.5… mas também contra o XBB”.

Tradução: o bivalente parece ser melhor em provocar anticorpos para as variantes mais recentes do SARS-CoV-2.

Isso é promissor, mas realmente importa se você acredita que os anticorpos são uma parte tão importante da imunidade do Covid-19 quanto a proteção que vem de outras partes mais difíceis de medir do sistema imunológico, como as células T – que ainda é um questão aberta.

Há também alguma preocupação de que dar reforços atualizados às pessoas com muita frequência reduz seu impacto. Os cientistas suspeitam cada vez mais que a primeira cepa de um germe que o corpo encontra (seja por infecção ou vacinação) fornece a imunidade mais durável. Nova pesquisa sugere que, quando variantes posteriores do mesmo germe surgem muito rapidamente, o sistema imunológico não monta uma resposta tão robusta contra elas. Este fenômeno é chamado de “impressão”, e isso pode significar retornos imunológicos decrescentes para reforços que são atualizados com muita frequência.

Os anticorpos são a primeira linha de proteção contra infecções. Portanto, para as pessoas que priorizam a prevenção de infecções leves por Covid-19, os níveis de anticorpos são muito importantes. Mas, à medida que a pandemia evoluiu, vários especialistas proeminentes disseram que interromper infecções leves não é mais uma prioridade para eles. Isso torna a capacidade de qualquer vacina de provocar uma resposta de anticorpos menos valiosa do que costumava ser.

Um defensor dessa visão é Paul Offit, um proeminente vacinologista e defensor da vacinação no Hospital Infantil da Pensilvânia. em um recente Jornal de Medicina da Nova Inglaterra editorialOffit escreveu que “devemos parar de tentar prevenir todas as infecções sintomáticas em pessoas jovens e saudáveis, reforçando-as com vacinas contendo mRNA de cepas que podem desaparecer alguns meses depois”.

Doron, o médico de doenças infecciosas de Tufts, concorda. “Não me importo com os dados que mostram que previne a infecção”, disse ela. “Quero ver se um reforço ou uma vacina prevenirá doenças graves.”

“O mais importante” é pensar em quais estudos precisaremos para responder a essa pergunta, disse Doron. “Do ponto de vista financeiro, você tem que provar que a versão atualizada é melhor. E eles definitivamente não fizeram isso”, disse ela.

“Por que estamos pulando os ensaios clínicos?” perguntou Daniel Salmon, que dirige o Institute for Vaccine Security na Bloomberg College of Public Well being da Johns Hopkins College. Embora sejam caros, demorados e não representem as condições do mundo actual, a randomização valeria a pena, dada a importância da confiança nas vacinas, disse ele. Dado o quanto o governo dos EUA já gastou no desenvolvimento da vacina Covid-19, “é realmente difícil para mim ouvir um argumento econômico” contra o investimento nessa qualidade de evidência mais alta, disse ele.

Criar o tipo de dados de alta qualidade que provariam mais claramente a eficácia de uma vacina revisada é caro. Os EUA já gastaram mais de US$ 30 bilhões para desenvolver e lançar vacinas Covid-19 – e é improvável que futuras iterações dessas vacinas recebam o mesmo nível de financiamento.

O ponto principal é que “seguir a ciência” nem sempre nos diz o que fazer quando a ciência é complicada. Mesmo perguntas simples como “as atualizações de reforço valeram a pena” podem escapar de respostas fáceis. Teremos que encontrar uma maneira de criar um nível mais alto de evidência para apoiar futuras revisões de vacinas – ou ficar mais à vontade na lama.



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